El camino lleno de baches para tratar la esclerosis múltiple con células madre

Danielle se unió a Drug Discovery News como escritora científica independiente en 2021. Obtuvo su doctorado en la Universidad de Yale en 2017 y actualmente es investigadora posdoctoral en Weill Cornell Medicine.

Para algunas personas, los ataques comienzan de forma repentina y recurrente. Para otros, es una progresión lenta y ardiente. A pesar de los avances en nuestra comprensión de las causas de la esclerosis múltiple (EM), hay disponible una selección limitada de opciones de tratamiento para la amplia gama de experiencias de los pacientes.

El tratamiento agresivo con medicamentos modificadores del sistema inmunológico al principio del curso de la enfermedad puede mitigar el desgaste de la EM al reducir las recaídas y ralentizar el ataque del cuerpo a las células cerebrales. Sin embargo, no existe una cura para la EM y existen muy pocas opciones de tratamiento para los pacientes con formas avanzadas de la enfermedad. Las terapias con células madre para la EM surgieron por primera vez como candidatas prometedoras hace casi dos décadas, pero su éxito en la clínica ha sido limitado y la incomprensión pública de estas terapias amenaza su legitimidad.

"Célula madre" es un término general para cualquier célula que puede diferenciarse en otro tipo de célula. Las células madre hematopoyéticas (HSC) se originan en la médula ósea para reponer las células sanguíneas. Los investigadores desarrollaron originalmente un procedimiento llamado trasplante de HSC (HSCT, por sus siglas en inglés), que consiste en recolectar HSC de la médula ósea de un paciente, seguido de un intenso agotamiento de las células inmunitarias y la reintroducción de HSC, para tratar los cánceres de la sangre. Ahora, los científicos están investigando el HSCT para tratar la EM.

En la EM, el sistema inmunitario ataca por error a las células nerviosas del cerebro. Los investigadores creen que una falla en el sistema de frenado de las vías proinflamatorias conduce a la inflamación del cerebro. El fundamento detrás del HSCT para la EM es que proporciona una puesta a punto al eliminar el sistema inmunitario defectuoso y comenzar de nuevo. De hecho, hay pruebas de que tras la eliminación de las células inmunitarias innatas y adaptativas, las HSC reconstruyen progresivamente el sistema inmunitario (1). La eliminación de las células inmunitarias destructivas allana el camino para un repertorio inmunitario nuevo y mejorado, incluidas las células T vírgenes, que ayudan a suprimir la actividad de la enfermedad inflamatoria. La evidencia sugiere que el HSCT es más efectivo para el nicho de pacientes al principio del curso de su enfermedad cuando el sistema inmunitario está más activo, como en el caso de la EM remitente-recurrente (EMRR) (2).

Sin embargo, el HSCT tiene algunas desventajas. La mayoría de los estudios de HSCT son estudios de observación de cohortes, y la escasez de estudios clínicos que comparen directamente el HSCT con otras terapias aprobadas dificulta la comprensión de los beneficios del procedimiento. Fundamentalmente, la supresión inmunológica intensa inherente al procedimiento se asocia con una tasa de mortalidad del tres al cinco por ciento (2).

Si bien esto puede ser aceptable frente a los cánceres mortales, es un gran riesgo para las personas con una enfermedad como la EM. Por lo tanto, los médicos actualmente solo ofrecen HSCT a personas con EM activa donde los tratamientos disponibles han fallado. Varios estudios clínicos en curso, incluidos los ensayos RAM-MS, BEAT-MS y StarMS, esperan arrojar luz sobre cómo el HSCT se compara con las terapias disponibles.

Con el tiempo, el ataque sostenido del sistema inmunitario daña las capas protectoras de mielina de las células nerviosas y produce lesiones. La mielina es una capa de grasa de aislamiento que cubre las células y es responsable de la comunicación rápida entre las células nerviosas. La EM progresiva se desarrolla con el tiempo como resultado de una falla en la reparación de la mielina. Si bien el HSCT resuelve eficazmente la inflamación, hay pocas pruebas de que retrase la progresión de la enfermedad o brinde beneficios a los pacientes con formas más avanzadas de EM.

Las células estromales mesenquimales (MSC) son células madre que abundan en la médula ósea y los tejidos conectivos de los órganos. Además de sus propiedades inmunosupresoras, estas diversas células son multipotentes y autorreplicantes, lo que las convierte en candidatas atractivas para la reparación de tejidos. Los investigadores esperan que las MSC controlen la actividad inmunológica descontrolada y estimulen la reparación de una sola vez.

Sería muy cauteloso porque este es un estudio de fase 1, y hacer afirmaciones fuertes es peligroso para el campo, para la comunidad, para el paciente y especialmente para los ensayos de fase 2 porque podrían crear una percepción errónea. – Stefano Pluchino, Universidad de Cambridge

La evidencia preclínica es prometedora. Las MSC secretan factores que promueven el crecimiento y la supervivencia celular (3,4), suprimen la proliferación de células T (5) e inhiben la producción de citoquinas proinflamatorias (6). "También son células muy migratorias, por lo que tienden a buscar inflamación o áreas dañadas", dijo Jeffrey Cohen, neurólogo especializado en EM en la Clínica Cleveland.

Aunque las MSC son generalmente seguras y bien toleradas en pacientes con EM, "los datos de eficacia de los ensayos clínicos de fase 2 son muy, muy limitados", dijo Stefano Pluchino, neuroinmunólogo de la Universidad de Cambridge.

Una gran cantidad de estudios clínicos pequeños (muchos de los cuales no están controlados) han producido resultados mixtos (7). En un ensayo de alto perfil controlado con placebo, el estudio MESEMS, los investigadores respaldaron la seguridad de una dosis única intravenosa de MSC derivadas de la médula ósea en personas con EM, pero no pudieron encontrar ninguna evidencia de actividad lesional reducida (8) . Por el contrario, otro estudio reveló que las MSC redujeron los signos de actividad de la enfermedad, incluidas menos lesiones y mejoraron el funcionamiento motor y cognitivo, en pacientes con enfermedad activa (9). Las MSC infundidas directamente en el líquido cefalorraquídeo produjeron una mayor respuesta en estas medidas de actividad de la enfermedad que la administración intravenosa (9).

Cohen y sus colegas publicaron recientemente que la personalización de los MSC puede aumentar sus capacidades de reparación. En un pequeño ensayo de fase 2 no controlado de pacientes con EM progresiva, los investigadores modificaron las MSC en el laboratorio para secretar una serie de factores neurotróficos antes de reintroducirlos en el líquido cefalorraquídeo (10). Los factores neurotróficos son moléculas que promueven el crecimiento y la supervivencia celular, y los científicos plantean la hipótesis de que las MSC optimizadas para liberar factores neurotróficos promoverán la reparación de las células nerviosas dañadas. En relación con las medidas de referencia del líquido cefalorraquídeo, los investigadores observaron un aumento de los factores neuroprotectores y una disminución de los biomarcadores inflamatorios después del tratamiento con las CMM modificadas. En este estudio, los científicos introdujeron las MSC en la placa de cultivo en una mezcla de factores neurotróficos. El objetivo a largo plazo del equipo es vincular factores neurotróficos específicos con mejores resultados para los pacientes.

El daño a la vaina protectora de mielina que rodea las células nerviosas y la pérdida de conectividad entre las células cerebrales dominan las fases tardías e inactivas de la EM. Es poco probable que las MSC aborden estos problemas dada su capacidad limitada para madurar en células cerebrales in vivo (11). Para ello, se necesita un mecánico más especializado.

Las células madre neurales (NSC, por sus siglas en inglés) se autorrenuevan y se diferencian en células neurales y gliales en el cerebro. "En los modelos preclínicos de la EM, hemos observado pruebas notables del efecto terapéutico de las NSC, que van desde lo que se esperaba hasta lo que no se esperaba en absoluto", dijo Pluchino.

Estos resultados incluyen evidencia de remielinización, disminución de la formación de cicatrices gliales y reducción de la activación de macrófagos y microgliales en el cerebro (7, 11). "Estos son hallazgos que son consistentes a lo largo de los años, en laboratorios independientes y en los diferentes modelos de EM", dijo Pluchino.

La capacidad de las NSC para viajar a las áreas dañadas y promover la reparación estructural y funcional las convierte en excelentes candidatas para tratar la EM progresiva. Sin embargo, las preocupaciones éticas en torno a una fuente de NSC, las células madre embrionarias, han obstaculizado su estudio clínico en la EM. Las NSC inducibles (iNSC), que se inducen directamente a partir del tejido de un paciente, y las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) son fuentes alternativas de NSC que se están investigando actualmente.

Se está trabajando mucho en esta área, por lo que esperamos comenzar a ver un progreso tangible. – Jeffrey Cohen, Clínica Cleveland

Un ensayo de fase 1 reciente publicado en Nature Medicine destacó la viabilidad y seguridad de trasplantar células madre neurales en el líquido cefalorraquídeo de personas con EM progresiva (12). Análisis adicionales sugieren que las NSC aumentan los niveles de factores antiinflamatorios y neuroprotectores en el líquido cefalorraquídeo. Aunque prometedor, "sería muy cauteloso porque este es un estudio de fase 1, y hacer afirmaciones contundentes es peligroso para el campo, para la comunidad, para el paciente y especialmente para los ensayos de fase 2 porque podrían crear una percepción errónea", dijo Pluchino. A pesar de la sólida evidencia preclínica de las NSC, todavía hay pocos datos clínicos que respalden su uso en la EM.

Todavía es pronto para la terapia con células madre para la EM. En general, los investigadores se enfrentan a varios desafíos técnicos y complicaciones prácticas al implementar la terapia basada en células. El éxito de una terapia con células madre en particular está sujeto a la dosificación, la vía de administración, la fuente de la célula madre y el momento de la administración. Además de esto, un historial de ensayos clínicos pequeños y no controlados dificulta la evaluación de los beneficios de la terapia con células madre sobre los tratamientos actualmente disponibles para la EM.

"Se está trabajando mucho en esta área, por lo que esperamos comenzar a ver un progreso tangible", dijo Cohen.

Es comprensible que los pacientes que padecen afecciones crónicas y debilitantes como la EM estén ansiosos por ver el progreso en los tratamientos disponibles. En su búsqueda de tratamientos efectivos, los pacientes encuentran falsas promesas de terapias no probadas con beneficios desconocidos y riesgos no caracterizados.

Las clínicas de células madre que comercializan las curas milagrosas de la terapia con células madre están surgiendo en todo el mundo. La industria ha logrado eludir la regulación federal en los EE. UU. al afirmar que las células madre, más comúnmente las MSC, se manipulan mínimamente y, por lo tanto, no están bajo la jurisdicción de la FDA (12, 13). "Es el salvaje oeste", dijo Pluchino.

El seguimiento y los informes poco estrictos de estas clínicas dificultan obtener una estimación real de los daños o beneficios causados ​​por esta terapia no regulada, pero hay informes claros de infecciones, ceguera e incluso muerte (13). Comunicar los beneficios y riesgos de las terapias con células madre a los pacientes es cada vez más complicado debido a las extremas campañas de marketing directo al consumidor en las redes sociales. "Separar la exageración de la ciencia se vuelve muy difícil para el público", dijo Cohen.

Los investigadores de células madre tienen grandes esperanzas en estas terapias, pero temen que las clínicas no reguladas puedan afectar la legitimidad de todo el campo. Cohen y Pluchino entienden el deseo de los pacientes por nuevas opciones de tratamiento, pero alientan a aquellos que buscan terapias con células madre a participar en ensayos clínicos regulados.

Danielle se unió a Drug Discovery News como escritora científica independiente en 2021. Obtuvo su doctorado en la Universidad de Yale en 2017 y actualmente es investigadora posdoctoral en Weill Cornell Medicine.